MAKALAH
FARMAKOLOGI DAN TOKSIKOLOGI
OBAT-OBAT DIABETES
D
I
S
U
S
U
N
OLEH
:
M.HANAFI
MISURA 111524018
ZAFIRAH
RUMALIA NST 111524043
FAKULTAS FARMASI
UNIVERSITAS SUMATERA UTARA
MEDAN
2013
BAB
I
PENDAHULUAN
1.1 Diabetes
Melitus
Diabetes Melitus (DM) merupakan satu sindroma
hiperglikemia kronis yang disebabkan oleh defisiensi insulin, resistensi
insulin atau keduanya. Lebih dari 120 juta penduduk di seluruh dunia menderita
DM dan diperkirakan jumlah ini akan meningkat sehingga 370 juta penduduk
menjelang tahun 2030. DM biasanya ireversibel, walaupun pasien masih bisa
menjalani cara hidup secara normal tetapi komplikasi akhir dari penyakit DM ini
bisa menurunkan harapan hidup (Gale dan Anderson, 2009).
Menurut American
Diabetes Association (ADA) (2005), dalam Perkumpulan Endokrinologi
Indonesia (PERKENI) (2006), DM merupakan suatu kelompok penyakit metabolik
dengan karakteristik hiperglikemia yang terjadi karena kelainan sekresi
insulin, kerja insulin atau kedua-duanya. Sedangkan menurut WHO (1980)
dikatakan bahwa DM merupakan sesuatu yang tidak dapat diterangkan dalam satu
jawaban yang jelas dan singkat tapi secara umum dapat dikatakan sebagai suatu
kumpulan problema anatomik dan kimiawi yang merupakan akibat dari sejumlah
faktor di mana didapat defisiensi insulin absolut atau relatif dan gangguan
fungsi insulin.
1.2 Patogenesis
1.2.1 Diabetes
melitus tipe 1
DM tipe 1 biasanya didiagnosa pada
anak-anak dan dewasa muda, dan sebelumnya dikenali sebagai DM Juvenil. Pada DM
tipe 1, tubuh tidak bisa memproduksi insulin yaitu satu hormon yang diperlukan
untuk mengobah gula, kanji dan makanan lain kepada bentuk energi yang
diperlukan untuk menjalani kehidupan seharian (ADA, 2010).
Diabetes mellitus tipe 1 ini merupakan
hasil daripada interaksi dari genetik,persekitaran dan faktor imunologi yang
menyebabkan destruksi sel beta pankreas dan defisiensi insulin. Ia juga
disebabkan oleh destruksi sel beta akibat autoimun. Ini dibuktikan apabila
individu yang mempunyai fenotip DM tipe 1 tidak mempunyai marker imunologi yang
menunjukkan proses autoimun terhadap sel beta. Proses autoimun ini menyebabkan
massa sel beta makin berkurang sehingga penghasilan insulin juga terganggu
(Powers, 2008).
1.2.2 Diabetes
melitus tipe 2
Resistensi insulin dan sekresi insulin
yang abnormal merupaka penyebab berkembangnya DM tipe 2 ini. DM tipe 2 ini
ditandai dengan sekresi insulin yang terganggu, resistensi insulin, produksi
glukosa oleh hepar yang berlebihan dan metabolisme lemak yang abnormal. Pada
individu yang obes, toleransi glukosa masih normal pada awal terjadinya DM
tanpa mengira resistensi insulin karena sel beta mengkompensasi dengan
meningkatkan produksi insulin. Namun, apabila resistensi insulin dan
hiperinsulinemi akibat proses kompensasi berlanjutan, pankreas sudah tidak
dapat bertahan dengan keadaan hiperinsulinemi sehingga KGD meningkat (Powers,
2008).
1.3 Gejala klinis
Gejala klinis diabetes terbahagi kepada:
A.
Gejala
akut
Orang muda
biasanya mengeluhkan trias simptom – simptom ini selama 2 hingga 6 minggu
yaitu:
1.
Poliuria : oleh
karena diuresis osmotik akibat peningkatan kadar glukosa darah yang melebihi
ambang renal.
2.
Polidpsi : akibat
hilangnya cairan dan elektrolit dalam tubuh.
3.
Berat badan
berkurang : apabila terjadi insulin defisiensi menyebabkan berkurangnya cairan
dalam tubuh dan cepatnya pemecahan lemak dan otot.
Jika
simptom awal ini tidak diobati akan menyebabkan ketouria yang berlanjutan
menjadi ketoasidosis (Gale dan Anderson, 2009).
B.
Gejala Subakut
Onset
klinis bisa terjadi dalam masa beberapa bulan mahupun tahun dan biasanya
terjadi pada pasien usia lanjut. Polidipsi, poliuria dan berat badan menurun
biasanya terjadi namun pasien sering mengeluhkan lemah akibat kurang tenaga dan
penglihatan yang kabur akibat perubahan refraksi pada mata yang diinduksi oleh
glukosa (Gale dan Anderson, 2009).
C.
Asimptomatik
Glikosuria atau peningkatan kadar gula dalam darah
sehingga terdapat gula dalam urin yang normalnya tidak ada biasanya dideteksi
pada pasien tanpa gejala. Namun, harus diingatkan bahawa glikosuria bukan
merupakan diagnostik diabetes tetapi merupakan indikasi bahawa pasien perlu
diperiksa dengan lebih mendalam (Gale dan Anderson, 2009).
1.3 Obat Antidiabetes Oral
Terdapat
4 kategori agen diabetes oral yaitu (Katzung,2007):
1. Insulin
sekretagogues yang terdiri daripada 3 jenis yaitu:
A.
Sulfonilurea
Mekanisme kerja utamanya adalah
untuk meningkatkan pengeluaran insulin daripada pankreas. Obat ini akan
berikatan dengan reseptor sulfonilurea yang akan menginhibisi efluks ion kalium
melalui kanalnya sehingga menyebabkan depolarisasi. Depolarisasi akan membuka
kanal kalsium yang menyebabkan influx kalsium dan pelepasan insulin.
B. Meglitinid
Obat ini memodulasi pelepasan
insulin oleh sel beta pankreas dengan meregulasi efluks kalium melalui kanal
kalium seperti yang dibincangkan di atas. Jadi, ada tumpang tindih dengan
sulfonilurea dalam menempati tempat kerja dari obat- obat tersebut karena
megtilinid mempunyai dua tempat berikatan yaitu sama seperti sulfonilurea dan
tempat berikatan yang unik.
C. Derivat D-Fenilalanin
Nateglinid yang merupakan derivat
D-Fenilalanin memstimulasi sel beta melalui penutupan kanal kalium yang
sensitive terhadap ATP dengan cepat dan transien. Ia juga menyebabkan pelepasan
insulin sebagai respons inisial terhadap tes glukosa toleransi intravena. Ini
merupakan kelebihan utamanya karena diabetes tipe 2 ini tiada respons insulin inisial.
Pelepasan insulin yang melebihi normal ini akan mensuppresi pelepasan glukagon
pada awal waktu saat makan dan menyebabkan berkurangnya produksi glukosa dari
hepar. Nateglinid sangat efektif apabila diberikan sebagai monoterapi atau
dikominasikan dengan agen lain seperti metformin. Obat ini meningkatkan
pelepasan insulin hanya apabila tingginya kadar insulin namun tidak pada
normoglikemi. Jadi insidensi hipoglikemi sangat rendah berbanding dengan
insulin sekretagogue lain.
2. Biguanida
Biguanida yaitu metformin
yang cara kerjanya tidak bergantung kepada sel beta namun bekerja dengan:
·
Menurunkan glukoneogenesis renal dan hepar
·
Memperlahankan absorpsi glukosa dari
gastrointestinal dengan meningkatkan konversi glukosa pada laktat oleh
enterosit
·
Stimulasi glikolisis secara direk dengan
meningkatkan pembuangan glukosa dari darah
·
Menurunkan kadar glukagon dalam plasma.
3.
Thiazolidinedion
Thiazolidinedion bekerja dengan menurunkan resistensi
insulin. Kerja primer obat ini adalah meregulasi gen yang terlibat dalam
metabolism glukosa dan lipid serta diferensiasi adiposa. Ia merupakan ligan
pada ‘peroxisome proliferator-activated receptor-gamma (PPAR-γ)’. PPAR-γ
dijumpai pada otot, lemak dan hepar dan bertindak metabolisme glukosa dan
lemak, transduksi signal insulin dan diferensiasi adiposa. Obat ini
meningkatkan pengambilan dan utilisasi glukosa serta memodulasi sintesa hormone
lipid atau sitokin.
4. Inhibitor alpha-glukosidase
Kanji kompleks, oligosakarida dan disakarida harus di
pecahkan menjadi monosakarida untuk diabsorpsi di duodenum dan jejunum. Proses
ini difasilitasi oleh enzim enterik termasuklah α-amilase dan α-glukosidase
yang berlengketan dengan sel intestinal. Akarbose dan miglitol merupakan
kompetitif inhibitor pada α-glukosidase dan menurunkan absorpsi post prandial.
Ini akan menurunkan kadar glukosa darah post prandial.
BAB II
INHIBITOR ALPHA-GLUKOSIDASE
1.1 Enzim Alpha-Glukosidase
Enzim
alpha-glukosidase adalah enzim yang berperan dalam konversi karbohidrat menjadi
glukosa. Karbohidrat akan dicerna oleh enzim didalam mulut dan usus menjadi
gula yang lebih sederhana kemudian diserap ke dalam tubuh dan meningkatkan
kadar gula darah. Proses pencernaan karbohidrat tersebut menyebabkan pankreas
melepaskan enzim alpha-glukosidase ke ddalam usus yang akan mencerna
karbohidrat menjadi menjadi oligosakarida yang kemudian akan diubah lagi
menjadi glukosa oleh enzim alpha-glukosidase yang dikeluarkan oleh sel-sel usus
halus yang kemudian diserap ke dalam tubuh. Dengan dihambatnya kerja enzim alpha-glukosidase,
kadar glukosa dalam darah dapat dikembalikan dalam batas normal (Bosenberg,
2008).
Senyawa
penghambat alpha-glukosidase bekerja menghambat enzim alpha-glukosidase yang
terdapat pada dinding usus halus. Enzim-enzim alpha-glukosidase (maltase,
isomaltase, glukomaltase dan sukrase) berfungsi untuk menghidrolisis
oligosakarida pada dinding usus halus. Penghambatan kerja enzim ini secara
efektif mengurangi pencernaan
karbohidrat kompleks dan absorbsinya, sehingga dapat mengurangi peningkatan
kadar glukosa post-pradial pada
penderita diabetes. Efek samping ppenghambatan alpha-glukosidase yaitu kembung,
buang angin dan diare. Supaya lebih efektif harus dikonsumsi bersama makanan.
Obat yang termasuk penghambat enzim alpha-glukosidase adalah akarbose, Miglitol
dan Voglibose (Bosenberg, 2008).
1.2 Inhibitor Alpha-Glukosidase
Obat
ini termasuk kelompok obat baru, yang berdasarkan pada persaingan inhibisi
enzim alpha-glukosidase di mukosa, duodenum sehingga penguraian polisakarida
menjadi monosakarida menjadi terhambat. Dengan demmikian, glukosa dilepaskan
lebih lambat dan absorpsinya kedalam darah juga kurang cepat, lebih rendah dan
merata, sehingga memuncaknya kadar gula dalam darah dihindarkan. Kerja ini
mirip dengan efek makanan yang kaya akan serat gizi. Tidak ada kemungkinan
hipoglikemia dan terutama berguna pada penderita kegemukan, kombinasi dengan
obat-obat lain memperkuat efeknya (Tjay, 2002).
Mekanisme
Kerja
Obat golongan inhibitor
alfa glukosidase (Acarbose) mempunyai mekanisme kerja menghambat kerja enzim
alfa glukosidase yang terdapat pada “brush border” dipermukaan membran
usus halus. Enzim alfa glukosidase berfungsi sebagai enzim pemecah karbohidrat
menjadi glukosa diusus halus. Dengan pemberian acarbose maka pemecahan
karbohidrat menjadi glukosa di usus akan menjadi berkurang, dengan sendirinya
kadar glukosa darah akan berkurang (Adam, JMF. 1997).
Farmakokinetik
Mekanisme aksi dari
a-Glukosidase inhibitor hanya terbatas dalam saluran cerna beberapa metabolit
acarbose diabsorpsi secara sistemik dan diekskresikan melalui renal. Sedangkan
sebagian besar miglitol tidak mengalami metabolisme.
1.3 Penggolongan Inhibitor Alpha-Glukosidase
1.3.1 Acarbose
Acarbose adalah suatu
oligosakarida yang diperoleh dari proses fermentasi mikroorganisme, Actinoplnes
utahensis, dengan nama kimia O¬-4,6-dideoxdy-4[[(1S,4R,5S,6S)-4,5,6-trihydroxy-3-(hydroxymethyl)-2-cyclohexene-1-yl]amino]-α-D-gluco
pyranosyl-1(1–>4)-O-α-D glucopyranosyl-(1–>4)-D-glucose. Acarbose
merupakan serbuk berwarna putih dengan berat molekul 645,6 bersifat larut dalam
air dan memiliki pKa 5,1. Rumus empiriknya adalah C25H43NO18.
Kelas
terapi : Hormon, Obat Endokrin Lain dan Kontraseptik
Nama
Dagang : Glucobay, Precose, Eclid
Bentuk
Sediaan : Tablet 25 mg, 50 mg, dan 100 mg
Indikasi : Sebagai tambahan pada terapi OHO sulfonilurea
atau biguanida pada Diabetes mellitus yang tak dapat dikendalikan dengan diet
dan obat-obat tersebut. Acarbose terutama sangat bermanfaat bagi pasien DM yang
cenderung meningkat
Dosis : Obat ini umumnya diberikan dengan dosis awal
50 mg dan dinaikkan secara bertahap sampai 150-600 mg/hari. Dianjurkan untuk
mengkonsumsinya bersama segelas penuh air pada suap pertama sarapan/makan.
Bentuk Sediaan :
Tablet 25 mg, 50 mg, dan 100 mg
Kontraindikasi :Hipersensitif terhadap acarbose, Obstruksi
usus, parsial ataupun keseluruhan, Radang atau luka/borok pada kolon, Penyakit
usus kronis lainnya atau penyakit-penyakit lain yang akan bertambah parah jika
terjadi pembentukan gas berlebihan di saluran pencernaan
Penyimpanan
: Jangan simpan di atas 25°C. Jauhkan dari lembab, wadah sebaiknya
selalu tertutup rapat.
A. Mekanisme Kerja
Obat ini menghambat enzim alfa glukosidase yang terletak
pada dinding usus halus dan menghambat enzim alfa-amilase pankreas,
sehingga secara keseluruhan menghambat pencernaan dan absorpsi
karbohidrat.Acarbose tidak merangsang sekresi insulin oleh sel-sel ß-Langerhans
kelenjar pankreas.
B. Farmakokinetik
Resorpsinya dari usus buruk, hanya
ca 2% dan naik sampai lebih kurang 35% setelah dirombak secara enzimatis oleh
kuman usus. Ekskresinya berlangsung cepat lewat kemih.
C. Farmakodinamik
Senyawa-senyawa inhibitor alpha-glukosidase bekerja menghambat
enzim alfa glukosidase yang terletak pada dinding usus halus. Enzim-enzim alpha
glukosidase (maltase, isomaltase, glukomaltase dan sukrase) berfungsi untuk
menghidrolisis oligosakarida,pada dinding usus halus. Inhibisi kerja enzim ini
secara efektif dapat mengurangi pencernaan karbohidrat kompleks dan
absorbsinya, sehingga dapat mengurangi peningkatan kadar glukosa post prandial
pada pasien diabetes. Senyawa inhibitor alpha-glukosidase juga menghambat enzim
a-amilase pankreas yang bekerja menghidrolisis polisakarida di dalam
lumen usus halus. Acarbose tidak merangsang sekresi insulin oleh sel-sel ß-Langerhans
kelenjar pankreas. Oleh sebab itu tidak menyebabkan hipoglikemia, kecuali
diberikan bersama-sama dengan OHO yang lain atau dengan insulin. Obat ini
efektif bagi pasien dengan diet tinggi karbohidrat dan kadar glukosa plasma
puasa kurang dari 180 mg/dl. Pasien yang mendapat terapi acarbose saja umumnya
tidak akan meningkat berat badannya, bahkan akan sedikit menurun.Acarbose dapat
diberikan dalam terapi kombinasi dengan sulfonilurea, metformin, atau
insulin.
D. Efeksamping
Acarbose tidak diserap ke dalam darah, oleh sebab itu efek samping
sistemiknya minimal. Efek samping yg sering terjadi, terutama gangguan lambung,
lebih banyak gas, lebih sering flatus dan kadang-kadang diare, yg akan
berkurang setelah pengobatan berlangsung lebih lama. Efek samping ini dapat
berkurang dgn mengurangi konsumsi karbohidrat. Kadang-kadang dapat terjadi
gatal-gatal dan bintik-bintik merah pada kulit, sesak nafas, tenggorokan serasa
tersumbat, pembengkakan pada bibir, lidah atau wajah. Bila diminum bersama-sama
obat golongan sulfonilurea atau dengan insulin, dapat terjadi hipoglikemia yang
hanya dapat diatasi dengan glukosa murni, jadi tidak dapat diatasi dengan
pemberian sukrosa (gula pasir).
Interaksi dengan obat lain :
- Alkohol: dapat menambah efek hipoglikemik
- Suplemen enzim pencernaan seperti pancreatin (amilase, protease, lipase) dapat mengurangi efek acarbose apabila dikonsumsi secara bersamaan.
- Antagonis kalsium: misalnya nifedipin kadang-kadang mengganggu toleransi glukosa
- Antihipertensi diazoksid: melawan efek hipoglikemik
- Obat-obat yang dapat mempengaruhi kadar glukosa darah, seperti obat-obat diuretika (misalnya hidroklortiazida, klorotiazida, klortalidon, indapamid, dan lain-lain), senyawa steroid (misalnya prednisone, metilprednisolon, estrogen), senyawa-senyawa fenotiazin (misalnya klorpromazin, proklorperazin, prometazin), hormone-hormon tiroid, fenitoin, calcium channel blocker (misalnya verapamil, diltiazem, nifedipin)
Informasi Untuk Pasien :
- Jangan konsumsi obat lain tanpa seizin dokter atau apoteker.
- Obat ini hanya berperan sebagai pengendali diabetes, bukan penyembuh.
- Obat ini hanya faktor pendukung dalam pengelolaan diabetes, faktor utamanya adalah pengendalian diet (pola makan) dan olah raga
- Konsumsi obat sesuai dosis dan aturan pakai yang diberikan dokter
- Jika Anda merasakan gejala-gejala hipoglikemia (pusing, lemas, gemetar, pandangan berkunang-kunang), pitam (pandangan menjadi gelap), keluar keringat dingin, detak jantung meningkat, segera hubungi dokter.
- Obat ini tidak boleh dikonsumsi semasa hamil atau menyusui, kecuali sudah diizinkan oleh dokter
1.3.2.
Miglitol
Miglitol memiliki mekanismekerja, Indikasi,
kontraindikasi, peringatan dan efek samping seperti akarbose.
Dosis : Obat ini umumnya diberikan dengan dosis awal 50 mg dan dinaikkan
secara bertahap sampai 100 mg dalam waktu 4-12 minggu. Dianjurkan untuk
mengkonsumsinya bersama segelas penuh air pada suap pertama sarapan/makan.
Farmakokinetik
Resorpsinya dalam saluran cerna
lebih baik dari pada akarbose (60-70%).
Sehingga efeksampingnya mengenai ganngguan lambung dan usus jauh lebih sedikit.
1.3.3. Voglibose
Voglibose adalah
inhibitor alpha-glucosaide yang digunakan untuk mengurangi kadar gula darah
post-prandial pada orang yang menderita diabetes mellitus. Voglibose menunda
penyerapan glukosa sehingga mengurangi risiko komplikasi makrovaskular.
Gambar struktur
kimia voglibose
|
Dosis :Melalui mulut (per oral) 0.2 mg
sebelum makan. Boleh tingkatkan dosis hingga 0.3 mg melalui mulut (per oral), 3
kali sehari sebelum makan 1. Melalui mulut (per oral) 0.2 mg sebelum makan.
Indikasi : Untuk mengobati
diabetes mellitus.
Efek
Samping: Efek Gi seperti flatulence,
bengkak. Hepatotoxicity mungkin terjadi dengan Acarbose. Mungkin memberikan
dorongan terhadap munculnya reaksi GI yang merugikan.
DAFTAR PUSTAKA
Anonim. 2006. Obat-Obat
Penting Untuk Pelayanan Kefarmasian edisi revisi. Fakultas Farmasi
UGM.Yogyakarta.
Baxter,
K. (2008). Stockley’s Drug Interaction. Eighth Edition. London :
Pharmaceutical Press.
Drug Digest, Drug Comparisons, Alpha-glucosidase Inhibitors
@ http://www.drugdigest.org/DD/Home/AllAboutDrugs
Mount Auburn Hospital - Alpha-glucosidase inhibitors for
type 2 diabetes, 1995-2004, Healthwise, Incorporated, P.O. Box 1989,
Boise, ID 83701 @ http://12.31.13.175/
Price, A. S dan Wilson, M.
L. 1995. Patofisiologi Konsep Klinik Proses-proses Penyakit Edisi IV.
Jakarta : Penerbit Buku Kedokteran EGC.
Precose, Clinical Pharmacology, Rx List Internet Drug Index
@ http://www.rxlist.com/cgi/generic/acarbose_cp.htm
