makalah farmakologi obat-obat diabetes

MAKALAH

FARMAKOLOGI DAN TOKSIKOLOGI

OBAT-OBAT DIABETES

D

I

S

U

S

U

N

OLEH :

M.HANAFI MISURA              111524018

ZAFIRAH RUMALIA NST    111524043

FAKULTAS FARMASI

UNIVERSITAS SUMATERA UTARA

MEDAN

2013

BAB I

PENDAHULUAN

1.1  Diabetes Melitus

             Diabetes Melitus (DM) merupakan satu sindroma hiperglikemia kronis yang disebabkan oleh defisiensi insulin, resistensi insulin atau keduanya. Lebih dari 120 juta penduduk di seluruh dunia menderita DM dan diperkirakan jumlah ini akan meningkat sehingga 370 juta penduduk menjelang tahun 2030. DM biasanya ireversibel, walaupun pasien masih bisa menjalani cara hidup secara normal tetapi komplikasi akhir dari penyakit DM ini bisa menurunkan harapan hidup (Gale dan Anderson, 2009).

Menurut American Diabetes Association (ADA) (2005), dalam Perkumpulan Endokrinologi Indonesia (PERKENI) (2006), DM merupakan suatu kelompok penyakit metabolik dengan karakteristik hiperglikemia yang terjadi karena kelainan sekresi insulin, kerja insulin atau kedua-duanya. Sedangkan menurut WHO (1980) dikatakan bahwa DM merupakan sesuatu yang tidak dapat diterangkan dalam satu jawaban yang jelas dan singkat tapi secara umum dapat dikatakan sebagai suatu kumpulan problema anatomik dan kimiawi yang merupakan akibat dari sejumlah faktor di mana didapat defisiensi insulin absolut atau relatif dan gangguan fungsi insulin.

1.2  Patogenesis

1.2.1  Diabetes melitus tipe 1

DM tipe 1 biasanya didiagnosa pada anak-anak dan dewasa muda, dan sebelumnya dikenali sebagai DM Juvenil. Pada DM tipe 1, tubuh tidak bisa memproduksi insulin yaitu satu hormon yang diperlukan untuk mengobah gula, kanji dan makanan lain kepada bentuk energi yang diperlukan untuk menjalani kehidupan seharian (ADA, 2010).

Diabetes mellitus tipe 1 ini merupakan hasil daripada interaksi dari genetik,persekitaran dan faktor imunologi yang menyebabkan destruksi sel beta pankreas dan defisiensi insulin. Ia juga disebabkan oleh destruksi sel beta akibat autoimun. Ini dibuktikan apabila individu yang mempunyai fenotip DM tipe 1 tidak mempunyai marker imunologi yang menunjukkan proses autoimun terhadap sel beta. Proses autoimun ini menyebabkan massa sel beta makin berkurang sehingga penghasilan insulin juga terganggu (Powers, 2008).

1.2.2  Diabetes melitus tipe 2

Resistensi insulin dan sekresi insulin yang abnormal merupaka penyebab berkembangnya DM tipe 2 ini. DM tipe 2 ini ditandai dengan sekresi insulin yang terganggu, resistensi insulin, produksi glukosa oleh hepar yang berlebihan dan metabolisme lemak yang abnormal. Pada individu yang obes, toleransi glukosa masih normal pada awal terjadinya DM tanpa mengira resistensi insulin karena sel beta mengkompensasi dengan meningkatkan produksi insulin. Namun, apabila resistensi insulin dan hiperinsulinemi akibat proses kompensasi berlanjutan, pankreas sudah tidak dapat bertahan dengan keadaan hiperinsulinemi sehingga KGD meningkat (Powers, 2008).

1.3  Gejala klinis

Gejala klinis diabetes terbahagi kepada:

A.      Gejala akut

Orang muda biasanya mengeluhkan trias simptom – simptom ini selama 2 hingga 6 minggu yaitu:

1.      Poliuria : oleh karena diuresis osmotik akibat peningkatan kadar glukosa darah yang melebihi ambang renal.

2.      Polidpsi : akibat hilangnya cairan dan elektrolit dalam tubuh.

3.      Berat badan berkurang : apabila terjadi insulin defisiensi menyebabkan berkurangnya cairan dalam tubuh dan cepatnya pemecahan lemak dan otot.

Jika simptom awal ini tidak diobati akan menyebabkan ketouria yang berlanjutan menjadi ketoasidosis (Gale dan Anderson, 2009).

B.        Gejala Subakut

Onset klinis bisa terjadi dalam masa beberapa bulan mahupun tahun dan biasanya terjadi pada pasien usia lanjut. Polidipsi, poliuria dan berat badan menurun biasanya terjadi namun pasien sering mengeluhkan lemah akibat kurang tenaga dan penglihatan yang kabur akibat perubahan refraksi pada mata yang diinduksi oleh glukosa (Gale dan Anderson, 2009).

C.       Asimptomatik

Glikosuria atau peningkatan kadar gula dalam darah sehingga terdapat gula dalam urin yang normalnya tidak ada biasanya dideteksi pada pasien tanpa gejala. Namun, harus diingatkan bahawa glikosuria bukan merupakan diagnostik diabetes tetapi merupakan indikasi bahawa pasien perlu diperiksa dengan lebih mendalam (Gale dan Anderson, 2009).

1.3  Obat Antidiabetes Oral

Terdapat 4 kategori agen diabetes oral yaitu (Katzung,2007):

1. Insulin sekretagogues yang terdiri daripada 3 jenis yaitu:

A. Sulfonilurea

Mekanisme kerja utamanya adalah untuk meningkatkan pengeluaran insulin daripada pankreas. Obat ini akan berikatan dengan reseptor sulfonilurea yang akan menginhibisi efluks ion kalium melalui kanalnya sehingga menyebabkan depolarisasi. Depolarisasi akan membuka kanal kalsium yang menyebabkan influx kalsium dan pelepasan insulin.

B. Meglitinid

Obat ini memodulasi pelepasan insulin oleh sel beta pankreas dengan meregulasi efluks kalium melalui kanal kalium seperti yang dibincangkan di atas. Jadi, ada tumpang tindih dengan sulfonilurea dalam menempati tempat kerja dari obat- obat tersebut karena megtilinid mempunyai dua tempat berikatan yaitu sama seperti sulfonilurea dan tempat berikatan yang unik.

C. Derivat D-Fenilalanin

Nateglinid yang merupakan derivat D-Fenilalanin memstimulasi sel beta melalui penutupan kanal kalium yang sensitive terhadap ATP dengan cepat dan transien. Ia juga menyebabkan pelepasan insulin sebagai respons inisial terhadap tes glukosa toleransi intravena. Ini merupakan kelebihan utamanya karena diabetes tipe 2 ini tiada respons insulin inisial. Pelepasan insulin yang melebihi normal ini akan mensuppresi pelepasan glukagon pada awal waktu saat makan dan menyebabkan berkurangnya produksi glukosa dari hepar. Nateglinid sangat efektif apabila diberikan sebagai monoterapi atau dikominasikan dengan agen lain seperti metformin. Obat ini meningkatkan pelepasan insulin hanya apabila tingginya kadar insulin namun tidak pada normoglikemi. Jadi insidensi hipoglikemi sangat rendah berbanding dengan insulin sekretagogue lain.

2. Biguanida

Biguanida yaitu metformin yang cara kerjanya tidak bergantung kepada sel beta namun bekerja dengan:

·         Menurunkan glukoneogenesis renal dan hepar

·         Memperlahankan absorpsi glukosa dari gastrointestinal dengan meningkatkan konversi glukosa pada laktat oleh enterosit

·         Stimulasi glikolisis secara direk dengan meningkatkan pembuangan glukosa dari darah

·         Menurunkan kadar glukagon dalam plasma.

3.    Thiazolidinedion

Thiazolidinedion bekerja dengan menurunkan resistensi insulin. Kerja primer obat ini adalah meregulasi gen yang terlibat dalam metabolism glukosa dan lipid serta diferensiasi adiposa. Ia merupakan ligan pada ‘peroxisome proliferator-activated receptor-gamma (PPAR-γ)’. PPAR-γ dijumpai pada otot, lemak dan hepar dan bertindak metabolisme glukosa dan lemak, transduksi signal insulin dan diferensiasi adiposa. Obat ini meningkatkan pengambilan dan utilisasi glukosa serta memodulasi sintesa hormone lipid atau sitokin.

4. Inhibitor alpha-glukosidase

Kanji kompleks, oligosakarida dan disakarida harus di pecahkan menjadi monosakarida untuk diabsorpsi di duodenum dan jejunum. Proses ini difasilitasi oleh enzim enterik termasuklah α-amilase dan α-glukosidase yang berlengketan dengan sel intestinal. Akarbose dan miglitol merupakan kompetitif inhibitor pada α-glukosidase dan menurunkan absorpsi post prandial. Ini akan menurunkan kadar glukosa darah post prandial.

BAB II

INHIBITOR ALPHA-GLUKOSIDASE

1.1  Enzim Alpha-Glukosidase

Enzim alpha-glukosidase adalah enzim yang berperan dalam konversi karbohidrat menjadi glukosa. Karbohidrat akan dicerna oleh enzim didalam mulut dan usus menjadi gula yang lebih sederhana kemudian diserap ke dalam tubuh dan meningkatkan kadar gula darah. Proses pencernaan karbohidrat tersebut menyebabkan pankreas melepaskan enzim alpha-glukosidase ke ddalam usus yang akan mencerna karbohidrat menjadi menjadi oligosakarida yang kemudian akan diubah lagi menjadi glukosa oleh enzim alpha-glukosidase yang dikeluarkan oleh sel-sel usus halus yang kemudian diserap ke dalam tubuh. Dengan dihambatnya kerja enzim alpha-glukosidase, kadar glukosa dalam darah dapat dikembalikan dalam batas normal (Bosenberg, 2008).

Senyawa penghambat alpha-glukosidase bekerja menghambat enzim alpha-glukosidase yang terdapat pada dinding usus halus. Enzim-enzim alpha-glukosidase (maltase, isomaltase, glukomaltase dan sukrase) berfungsi untuk menghidrolisis oligosakarida pada dinding usus halus. Penghambatan kerja enzim ini secara efektif  mengurangi pencernaan karbohidrat kompleks dan absorbsinya, sehingga dapat mengurangi peningkatan kadar glukosa post-pradial pada penderita diabetes. Efek samping ppenghambatan alpha-glukosidase yaitu kembung, buang angin dan diare. Supaya lebih efektif harus dikonsumsi bersama makanan. Obat yang termasuk penghambat enzim alpha-glukosidase adalah akarbose, Miglitol dan Voglibose  (Bosenberg, 2008).

1.2  Inhibitor Alpha-Glukosidase

Obat ini termasuk kelompok obat baru, yang berdasarkan pada persaingan inhibisi enzim alpha-glukosidase di mukosa, duodenum sehingga penguraian polisakarida menjadi monosakarida menjadi terhambat. Dengan demmikian, glukosa dilepaskan lebih lambat dan absorpsinya kedalam darah juga kurang cepat, lebih rendah dan merata, sehingga memuncaknya kadar gula dalam darah dihindarkan. Kerja ini mirip dengan efek makanan yang kaya akan serat gizi. Tidak ada kemungkinan hipoglikemia dan terutama berguna pada penderita kegemukan, kombinasi dengan obat-obat lain memperkuat efeknya (Tjay, 2002).

Mekanisme Kerja

Obat golongan inhibitor alfa glukosidase (Acarbose) mempunyai mekanisme kerja menghambat kerja enzim alfa glukosidase yang terdapat pada “brush border” dipermukaan membran usus halus. Enzim alfa glukosidase berfungsi sebagai enzim pemecah karbohidrat menjadi glukosa diusus halus. Dengan pemberian acarbose maka pemecahan karbohidrat menjadi glukosa di usus akan menjadi berkurang, dengan sendirinya kadar glukosa darah akan berkurang (Adam, JMF. 1997).

Farmakokinetik

Mekanisme aksi dari a-Glukosidase inhibitor hanya terbatas dalam saluran cerna beberapa metabolit acarbose diabsorpsi secara sistemik dan diekskresikan melalui renal. Sedangkan sebagian besar miglitol tidak mengalami metabolisme.

1.3  Penggolongan Inhibitor Alpha-Glukosidase

1.3.1 Acarbose

Acarbose adalah suatu oligosakarida yang diperoleh dari proses fermentasi mikroorganisme, Actinoplnes utahensis, dengan nama kimia O¬-4,6-dideoxdy-4[[(1S,4R,5S,6S)-4,5,6-trihydroxy-3-(hydroxymethyl)-2-cyclohexene-1-yl]amino]-α-D-gluco pyranosyl-1(1–>4)-O-α-D glucopyranosyl-(1–>4)-D-glucose. Acarbose merupakan serbuk berwarna putih dengan berat molekul 645,6 bersifat larut dalam air dan memiliki pKa 5,1. Rumus empiriknya adalah C25H43NO18.

Kelas terapi        : Hormon, Obat Endokrin Lain dan Kontraseptik

Nama Dagang    : Glucobay, Precose, Eclid

Bentuk Sediaan    : Tablet 25 mg, 50 mg, dan 100 mg

Indikasi               : Sebagai tambahan pada terapi OHO sulfonilurea atau biguanida pada Diabetes mellitus yang tak dapat dikendalikan dengan diet dan obat-obat tersebut. Acarbose terutama sangat bermanfaat bagi pasien DM yang cenderung meningkat

Dosis                   : Obat ini umumnya diberikan dengan dosis awal 50 mg dan dinaikkan secara bertahap sampai 150-600 mg/hari. Dianjurkan untuk mengkonsumsinya bersama segelas penuh air pada suap pertama sarapan/makan.

Bentuk Sediaan : Tablet 25 mg, 50 mg, dan 100 mg

Kontraindikasi   :Hipersensitif terhadap acarbose, Obstruksi usus, parsial ataupun keseluruhan, Radang atau luka/borok pada kolon, Penyakit usus kronis lainnya atau penyakit-penyakit lain yang akan bertambah parah jika terjadi pembentukan gas berlebihan di saluran pencernaan

Penyimpanan     : Jangan simpan di atas 25°C. Jauhkan dari lembab, wadah sebaiknya selalu tertutup rapat.

A.  Mekanisme Kerja

Obat ini menghambat enzim alfa glukosidase yang terletak pada dinding usus halus dan  menghambat enzim alfa-amilase pankreas, sehingga secara keseluruhan menghambat pencernaan dan absorpsi karbohidrat.Acarbose tidak merangsang sekresi insulin oleh sel-sel ß-Langerhans kelenjar pankreas.

B. Farmakokinetik

            Resorpsinya dari usus buruk, hanya ca 2% dan naik sampai lebih kurang 35% setelah dirombak secara enzimatis oleh kuman usus. Ekskresinya berlangsung cepat lewat kemih.

C. Farmakodinamik

Senyawa-senyawa inhibitor alpha-glukosidase bekerja menghambat enzim alfa glukosidase yang terletak pada dinding usus halus. Enzim-enzim alpha glukosidase (maltase, isomaltase, glukomaltase dan sukrase) berfungsi untuk menghidrolisis oligosakarida,pada dinding usus halus. Inhibisi kerja enzim ini secara efektif dapat mengurangi pencernaan karbohidrat kompleks dan absorbsinya, sehingga dapat mengurangi peningkatan kadar glukosa post prandial pada pasien diabetes. Senyawa inhibitor alpha-glukosidase juga menghambat enzim a-amilase pankreas yang bekerja menghidrolisis polisakarida  di dalam lumen usus halus. Acarbose tidak merangsang sekresi insulin oleh sel-sel ß-Langerhans kelenjar pankreas. Oleh sebab itu tidak menyebabkan hipoglikemia, kecuali diberikan bersama-sama dengan OHO yang lain atau dengan insulin. Obat ini efektif bagi pasien dengan diet tinggi karbohidrat dan kadar glukosa plasma puasa kurang dari 180 mg/dl. Pasien yang mendapat terapi acarbose saja umumnya tidak akan meningkat berat badannya, bahkan akan sedikit menurun.Acarbose dapat diberikan dalam terapi kombinasi dengan  sulfonilurea, metformin, atau insulin.

D.  Efeksamping

Acarbose tidak diserap ke dalam darah, oleh sebab itu efek samping sistemiknya minimal. Efek samping yg sering terjadi, terutama gangguan lambung, lebih banyak gas, lebih sering flatus dan kadang-kadang diare, yg akan berkurang setelah pengobatan berlangsung lebih lama. Efek samping ini dapat berkurang dgn mengurangi konsumsi karbohidrat. Kadang-kadang dapat terjadi gatal-gatal dan bintik-bintik merah pada kulit, sesak nafas, tenggorokan serasa tersumbat, pembengkakan pada bibir, lidah atau wajah. Bila diminum bersama-sama obat golongan sulfonilurea atau dengan insulin, dapat terjadi hipoglikemia yang hanya dapat diatasi dengan glukosa murni, jadi tidak dapat diatasi dengan pemberian sukrosa (gula pasir).

Interaksi dengan obat lain :

•  Alkohol: dapat menambah efek hipoglikemik
• Suplemen enzim pencernaan seperti pancreatin (amilase, protease, lipase) dapat mengurangi efek acarbose apabila dikonsumsi secara bersamaan.
• Antagonis kalsium: misalnya nifedipin kadang-kadang mengganggu toleransi glukosa
• Antihipertensi diazoksid: melawan efek hipoglikemik
• Obat-obat yang dapat mempengaruhi kadar glukosa darah, seperti obat-obat diuretika (misalnya hidroklortiazida, klorotiazida, klortalidon, indapamid, dan lain-lain), senyawa steroid (misalnya prednisone, metilprednisolon, estrogen), senyawa-senyawa fenotiazin (misalnya  klorpromazin, proklorperazin, prometazin), hormone-hormon tiroid, fenitoin, calcium channel blocker (misalnya verapamil, diltiazem, nifedipin)

Informasi Untuk Pasien : 

• Jangan konsumsi obat lain tanpa seizin dokter atau apoteker. 
• Obat ini hanya berperan sebagai pengendali diabetes, bukan penyembuh.
• Obat ini hanya faktor pendukung dalam pengelolaan diabetes, faktor utamanya adalah pengendalian diet (pola makan) dan olah raga
• Konsumsi obat sesuai dosis dan aturan pakai yang diberikan dokter
• Jika Anda merasakan gejala-gejala hipoglikemia (pusing, lemas, gemetar, pandangan berkunang-kunang), pitam (pandangan menjadi gelap), keluar keringat dingin, detak jantung meningkat, segera hubungi dokter.
• Obat ini tidak boleh dikonsumsi semasa hamil atau menyusui, kecuali sudah diizinkan oleh dokter

1.3.2. Miglitol

Miglitol memiliki mekanismekerja, Indikasi, kontraindikasi, peringatan dan efek samping seperti akarbose.

Dosis                   : Obat ini umumnya diberikan dengan dosis awal 50 mg dan dinaikkan secara bertahap sampai 100 mg dalam waktu 4-12 minggu. Dianjurkan untuk mengkonsumsinya bersama segelas penuh air pada suap pertama sarapan/makan.

Farmakokinetik

            Resorpsinya dalam saluran cerna lebih baik dari pada akarbose  (60-70%). Sehingga efeksampingnya mengenai ganngguan lambung dan usus jauh lebih sedikit.

1.3.3.  Voglibose

Voglibose adalah inhibitor alpha-glucosaide yang digunakan untuk mengurangi kadar gula darah post-prandial pada orang yang menderita diabetes mellitus. Voglibose menunda penyerapan glukosa sehingga mengurangi risiko komplikasi makrovaskular.

Gambar struktur kimia voglibose

 

 

Dosis        :Melalui mulut (per oral) 0.2 mg sebelum makan. Boleh tingkatkan dosis hingga 0.3 mg melalui mulut (per oral), 3 kali sehari sebelum makan 1. Melalui mulut (per oral) 0.2 mg sebelum makan.

Indikasi   : Untuk mengobati diabetes mellitus.

Efek Samping:  Efek Gi seperti flatulence, bengkak. Hepatotoxicity mungkin terjadi dengan Acarbose. Mungkin memberikan dorongan terhadap munculnya reaksi GI yang merugikan.

 

DAFTAR PUSTAKA

Anonim. 2006. Obat-Obat Penting Untuk Pelayanan Kefarmasian edisi revisi. Fakultas Farmasi UGM.Yogyakarta.

Baxter, K. (2008). Stockley’s Drug Interaction. Eighth Edition. London : Pharmaceutical Press.

Drug Digest, Drug Comparisons, Alpha-glucosidase Inhibitors @ http://www.drugdigest.org/DD/Home/AllAboutDrugs

Mount Auburn Hospital - Alpha-glucosidase inhibitors for type 2 diabetes,  1995-2004, Healthwise, Incorporated, P.O. Box 1989, Boise, ID 83701 @ http://12.31.13.175/

Price, A. S dan Wilson, M. L. 1995. Patofisiologi Konsep Klinik Proses-proses Penyakit Edisi IV. Jakarta : Penerbit Buku Kedokteran EGC.

Precose, Clinical Pharmacology, Rx List Internet Drug Index @ http://www.rxlist.com/cgi/generic/acarbose_cp.htm